Se trata de una v?a compleja que implica la secuencia intercalada de ADN o la regi?n no codificante de un gen que se halla entre unas pocas docenas que est?n asociadas con los ragos de pigmentaci?n humanos.
En el estudio, publicado en la edici?n digital de este jueves de la revista 'Cell' y realizado por un equipo internacional que incluye expertos del Instituto Nacional de Investigaci?n del Genoma Humano (NHGRI) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, se analiz? a una grupo de islandeses. Las personas con reducci?n de pigmento son m?s sensibles al sol, pero pueden atraer m?s f?cilmente la luz solar para generar vitamina D3, un nutriente esencial para los huesos sanos.
Los investigadores analizaron los datos del estudio de asociaci?n del genoma completo (GWAS, en sus siglas en ingl?s) de ese grupo de islandeses. GWAS compara cientos de miles de diferencias comunes en el ADN de los individuos para ver si alguna de estas variantes est?n asociadas con un rasgo conocido.
"Los genes implicados en la pigmentaci?n de la piel tambi?n tienen un papel importante en la salud humana y la enfermedad", resalt? el director cient?fico del NHGRI, Dan Kastner. En su opini?n, este estudio explica una v?a molecular compleja que puede contribuir tambi?n a conocimientos sobre enfermedades de la piel, como el melanoma, que es causado por la interacci?n de la susceptibilidad gen?tica con factores ambientales.
Los datos de GWAS llevaron a los investigadores a centrarse en el gen regulador del interfer?n factor 4 (IRF4), previamente asociado con la inmunidad, al fabricar una prote?na que estimula la producci?n de interferones, prote?nas que luchan contra los virus o las bacterias da?inas. Los cient?ficos observaron que el gen IRF4 se expresa en niveles altos s?lo en los linfocitos, un tipo de gl?bulo blanco importante en el sistema inmunol?gico, y en los melanocitos, c?lulas cut?neas especializadas que producen el pigmento melanina.
De esta forma, el estudio establece una asociaci?n entre el gen IRF4 y la caracter?stica pigmentaci?n. "Los estudios de asociaci?n del genoma completo est?n descubriendo muchas variantes gen?micas que est?n asociadas con rasgos humanos y la mayor?a de ellas se encuentra en la regiones del genoma no codificantes de prote?nas", dijo William Pavan, coautor e investigador de la Secci?n de Investigaci?n de Enfermedades Gen?ticas en NHGRI.
"La exploraci?n de los procesos biol?gicos y los mecanismos moleculares que implican variantes en estas partes poco exploradas del genoma es una parte dif?cil de nuestro trabajo. Este es uno de los pocos casos en el que los cient?ficos han sido capaces de asociar una variante en una regi?n del genoma no codificante con un mecanismo funcional", destaca.
El GWAS island?s produjo millones de variantes entre las personas del estudio. Los investigadores centraron su an?lisis en 16.280 variantes localizadas en la regi?n alrededor del gen IRF4 y, a continuaci?n, usaron un proceso de cartograf?a automatizada para explorar el conjunto de variantes en IRF4 en 95.085 personas de Islandia. Un chip de silicio utilizado en el proceso automatizado permite incluir un gran n?mero de variantes en el an?lisis.
Los datos revelaron que una variante en una regi?n no codificante, un potenciador que regula el gen IRF4, est? asociada con el rasgo combinado de sensibilidad solar, cabello casta?o, ojos azules y pecas. La investigaci?n sit?a a IRF4 entre los m?s de 30 genes vinculados con la pigmentaci?n, incluyendo una variante gen?tica encontrada previamente en las personas con pecas y pelo rojo.
Parte del equipo, incluyendo los coautores de NHGRI, analizaron el papel de IRF4 en la v?a relacionada con la regulaci?n del pigmento y demostraron, a trav?s de estudios de cultivos celulares y pruebas en ratones y peces cebra, que dos factores de transcripci?n, prote?nas que encienden y apagan genes, interact?an en la v?a gen?tica con IRF4, en ?ltima instancia, activando la expresi?n de una enzima llamada tirosinasa.
Uno de los factores de transcripci?n de la v?a, MITF, es conocido como el regulador maestro de los melanocitos, puesto que activa la expresi?n de IRF4, pero s?lo en presencia del factor de transcripci?n TFAP2A. As?, una mayor expresi?n de la tirosinasa provoca un aumento de la producci?n del pigmento melanina en los melanocitos.
La variante reci?n descubierta act?a como un regulador de intensidad. Cuando el interruptor en el potenciador de IRF4 est? en la posici?n de encendido, se genera mucho pigmento. El pigmento melanina se transfiere desde los melanocitos a los queratinocitos, un tipo de c?lula de la piel cerca de la superficie, y protege la piel de la radiaci?n UV de la luz del sol.
Si el interruptor est? poco activado, como es el caso cuando se contiene la variante descubierta, la v?a es menos eficaz, lo que resulta en la reducci?n de la expresi?n de la tirosinasa y la producci?n de melanina. El mecanismo exacto que genera pecas a?n no es conocido, pero el doctor Pavan sugiere que la variaci?n epigen?tica puede desempe?ar un papel en el rasgo de las pecas.
De todas formas, los autores de este estudio entienden que se necesita m?s investigaci?n para determinar el mecanismo por el cual IRF4 est? involucrado en c?mo los melanocitos responden a los rayos UV, que puede inducir a tener pecas y estar relacionado con el melanoma, el tipo de c?ncer de la piel con la mortalidad m?s alta.
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